唐朝统一天下之后，“文治”成了当务之急。“锐意经术”的唐太宗，看到儒经文字五花八门，经义师说繁杂而且见解多有分歧，颇不利于政治上的一统。于是命令颜师古统一经典文字，成“五经定本”。贞观十二年（638年），孔颖达升迁国子监祭酒，总管“六学”训导之政令，唐太宗便命孔颖达来主持统一经典章句的义疏。孔颖达与马嘉运、颜师古、杨士勋、贾公彦、司马才、王德韶、朱长才、朱子奢等多人，参酌南北经义之歧见，以南学为主，成《五经义赞》。编好以后，献给太宗。唐太宗目睹装潢精美、内容丰富的皇皇巨著，大为高兴，下诏褒奖说：“众位爱卿博览古今，对前代典籍悉心考证。经义明理完备，都符合圣人的思想，你们真是建立了不朽的功业啊！”不过，对《五经义赞》之名，唐太宗不太满意，于是下诏改为《五经正义》，并将它交付国子监，作为试用教材。

在修订过程中，孔颖达对前辈权威和自己的老师，也决不盲从。刘焯、刘炫，为孔颖达素所敬仰，但是，他又常常指出二人恃才傲物、好非毁先贤、穿凿附会、自立新说的毛病。如刘焯的《尚书》义疏常常故弄玄虚，求险探深，孔颖达批评他们有“非险而更为险，无义而更生义”，就像在平缓的河流中平掀怒浪，在静止的树梢上更震狂飙，实在是无益的游戏，反使教学者更生疑窦。刘炫的《尚书》义疏依焯疏删繁就简，但义理过简，文辞太华，文胜于质，也不足以作为后生典范。刘炫的《春秋左传》义疏，孔颖达在称赞之余，也不忽略其“一意在矜伐，性好非毁”的弊病，以谓刘疏聪惠辩博无人可比，但是发明义理造诣不高。对于其他各家取作底本的义疏，孔颖达也都每每指陈疵暇，各论得失，从而保证了《五经正义》的质量。

《五经正义》一书是孔颖达一生治学的结晶，它统一并发展了儒学，统一了儒家经典的文字和注释，增强了儒学的统一性和凝聚力。这部书不仅使儒学“今文、古文之争、各宗派之争，南学、北学之争及郑学、王学之争自然熄灭，使东汉以来的纷纭矛盾的师说统一，异端邪说一扫而空。”而且也将孔颖达的政治思想、哲学思想、教育思想及学术观点在注疏中都作了明确的阐述。

唐太宗吸收了《五经正义》中的精华部分，尊法礼，施仁政，提倡儒学，发展教育，使中国经济发展到相当高的水平。政治稳定清明，文化进步繁荣，民族关系协调，开创了历史上著名的“贞观之治”，文治和武功都达到空前的盛况。

完成了《五经正义》后，孔颖达已十分疲倦，上表请求退休。恰在这时，曾参与《周易正义》修撰的马嘉运摘取《五经正义》中的疏漏之处，大做文章，常常揪住一点瑕疵便出言诋毁。贞观十六年，唐太宗令孔颖达组织人马重加审订。审定工作异常缓慢，直到贞观二十二年（648年）也未能完成，七十五岁的孔颖达带着遗憾，离开了人间，审定正义的工作一直到唐高宗永徽四年（653年）才告结束，前后经历十二年。高宗诏令颁《五经正义》于天下，成为历年明经考试的统一教本。

孔颖达死后，唐太宗许他陪葬昭陵，作为一个纯粹的儒者，得以永远陪伴在对自己有知遇之恩的明君身边，在天有知，孔颖达亦可无憾于九泉了。